Metandienon: Androgenrezeptoren und Proteinsynthese

Methandienon wird oft als „starkes“ Anabolikum beschrieben, aber in Laborstudien bindet es schwächer an den Androgenrezeptor als Testosteron selbst. Dieses Paradoxon ist ein guter Ausgangspunkt, um zu verstehen, wie das Medikament tatsächlich auf zellulärer Ebene wirkt und welche Mechanismen hinter einer schnellen Körpergewichtszunahme stehen.

Androgenrezeptor: Wie es funktioniert

Der Androgenrezeptor ist ein intrazelluläres Protein aus der Familie der Kernrezeptoren. Im inaktiven Zustand liegt es im Zytoplasma in einem Komplex mit Hitzeschockproteinen vor. Wenn ein Steroid an seine Ligandenbindungsdomäne gebunden wird, ändert der Rezeptor seine Konformation, wird von Chaperonproteinen befreit, bildet ein Dimer und wandert in den Zellkern.

Im Zellkern bindet der „Hormon-Rezeptor“-Komplex an bestimmte Bereiche der DNA – androgenempfindliche Elemente – und verändert zusammen mit Coaktivatoren die Transkription von Zielgenen. So regulieren Androgene die Synthese von Hunderten von Proteinen in Muskeln, Knochen, Haut, Leber, Nieren und Gehirn.

Wichtig ist, dass es nur einen Androgenrezeptor gibt – es gibt keinen getrennten „anabolen“ und „androgenen“ Rezeptor. Unterschiede in der Wirkung verschiedener Steroide zwischen den Geweben lassen sich dadurch erklären, wie sie in bestimmten Geweben metabolisiert werden, mit welchen Coaktivatoren der Komplex interagiert und in welcher Konzentration das Medikament in das Gewebe gelangt.

Eine Rezension von Kicman (2008) im British Journal of Pharmacology betont, dass die Einteilung von Steroiden in „anabol“ und „androgen“ aus Tierversuchen aus der Mitte des 20. Jahrhunderts stammt und für den Menschen recht willkürlich ist. Absolut „reine“ Anabolika ohne androgene Wirkung gibt es nicht.

Methandienon und der Rezeptor: das Affinitätsparadoxon

In einer Studie von Saartok, Dahlberg und Gustafsson (1984) wurde verglichen, wie stark verschiedene anabole Steroide an Androgenrezeptoren im Skelettmuskel und in der Prostata binden. Methandienon zeigte in dieser Arbeit im Vergleich zu Testosteron und einer Reihe anderer Steroide eine relativ geringe Affinität zum Rezeptor.

Im Körper hat Methandienon jedoch eine ausgeprägte anabole Wirkung. Um diese Lücke zu erklären, führen Pharmakologen mehrere Faktoren an. Der erste ist die Pharmakokinetik: Dank der 17α-Methylgruppe wird das Medikament langsamer abgebaut und bindet außerdem nur schwach an Sexualhormon-bindendes Globulin (SGH), sodass ein größerer Anteil in freier, für das Gewebe zugänglicher Form vorliegt.

Der zweite Faktor ist die Konzentration. Affinität beschreibt, wie leicht ein Molekül einen Rezeptor besetzt, aber bei ausreichend hoher Konzentration besetzt sogar ein „schwacher“ Ligand einen erheblichen Teil der Rezeptoren. Außerhalb der Medizin eingesetzte Dosen schaffen genau solche Bedingungen.

Der dritte Faktor sind mögliche Mechanismen, die nicht direkt mit dem Androgenrezeptor zusammenhängen. Diskutiert werden unter anderem der Einfluss auf Glukokortikoidrezeptoren (Reduktion der katabolen Wirkung von Cortisol) sowie die schnellen nichtgenomischen Wirkungen von Steroiden auf Membransignalwege. Diese Hypothesen für Methandienon wurden nicht ausreichend untersucht und werden im Leitartikel lediglich als Hypothesen dargestellt.

Proteinsynthese und Muskelgewebe

Für Androgene im Allgemeinen ist gut belegt, dass die Rezeptoraktivierung in den Muskeln die Proteinsynthese erhöht und die Faserhypertrophie fördert. Eine Studie von Sinha-Hikim et al. (2002) zeigten, dass Muskelwachstum in Gegenwart von Testosteron mit einer Hypertrophie sowohl der Typ-I- als auch der Typ-II-Fasern sowie einer Zunahme der Anzahl der Kerne in den Fasern verbunden ist.

Die Kerne der Muskelfasern werden von Satellitenzellen – Stammzellen des Muskels – versorgt. Androgene aktivieren sie und die neuen Kerne ermöglichen es der Faser, ein größeres Proteinvolumen zu unterstützen. Eine Übersicht von Kadi (2008) beschreibt diesen Prozess als einen der wichtigsten zellulären Mechanismen der Androgenwirkung auf die menschliche Skelettmuskulatur.

Für Methandienon selbst gibt es deutlich weniger direkte molekulare Studien am Menschen als für Testosteron. Eine kontrollierte Studie von Hervey et al. (1981) zeigten eine Zunahme des Körpergewichts und eine Zunahme des Gesamtkaliums im Körper vor dem Hintergrund des Arzneimittels, was indirekt eine Zunahme des intrazellulären Gehalts widerspiegelt, aber keine genaue Trennung des Beitrags von Protein und Wasser ermöglicht.

Auf metabolischer Ebene erhöhen anabole Steroide, insbesondere Methandienon, die Stickstoffretention, ein Maß, das das Gleichgewicht zwischen Proteinsynthese und -abbau widerspiegelt. Auf dieser Grundlage wurde Methandienon einst zur Behandlung von Erschöpfungszuständen in Betracht gezogen.

• Verbesserung der Transkription von Genen kontraktiler und struktureller Proteine.
• Aktivierung von Satellitenzellen und Erhöhung der Kernzahl in Fasern.
• Positive Stickstoffbilanz.
• Mögliche Reduzierung katabolischer Effekte (Hypothese).

Metaboliten: Östrogene und 5α-Reduktion

Der Wirkungsmechanismus eines Steroids wird nicht nur durch das Ausgangsmolekül bestimmt, sondern auch dadurch, in was es umgewandelt wird. Im Fall von Testosteron spielen zwei Enzyme eine Schlüsselrolle: die 5α-Reduktase, die Dihydrotestosteron produziert, und die Aromatase, die Östradiol produziert.

Aufgrund der C1-C2-Doppelbindung ist Methandienon einer 5α-Reduktion schlecht zugänglich, und das in geringen Mengen gebildete 5α-reduzierte Produkt verstärkt die androgenen Wirkungen nicht in der Weise, wie DHT die Wirkungen von Testosteron verstärkt. Daher findet die für Testosteron charakteristische „Verstärkung“ des androgenen Signals in der Prostata und der Haut nicht statt.

Stattdessen wandelt Aromatase Methandienon in 17α-Methylestradiol um. Aufgrund der Methylgruppe wird dieses Östrogen in der Leber langsam inaktiviert und weist eine hohe biologische Aktivität auf. Es ist mit den ausgeprägten östrogenen Wirkungen des Arzneimittels verbunden: dem Risiko einer Gynäkomastie und einer erheblichen Flüssigkeitsretention.

Die wichtigsten Stoffwechselwege von Methandienon wurden ausführlich von Schänzer (1996) beschrieben. Unter den Metaboliten nehmen 17-Epimere und Hydroxylierungsprodukte einen wichtigen Platz ein; Einige davon werden über einen längeren Zeitraum mit dem Urin ausgeschieden, der von Anti-Doping-Laboren verwendet wird.

Was der Mechanismus nicht erklärt: Wasser, Strom, Risiken

Eine schnelle Gewichtszunahme unter Methandienon wird oft als Beweis für eine extreme anabole Wirkung gewertet. Ein erheblicher Teil davon sind jedoch Wasser und Glykogen, die unter dem Einfluss von Androgenen und Östrogenen in den Muskeln und im Interzellularraum gespeichert werden. Nach Absetzen des Arzneimittels verschwindet ein Teil dieser Masse.

Auch die Kraftsteigerung vor dem Hintergrund des Medikaments ist nicht immer direkt proportional zur Zunahme des Muskelgewebes. Es kann mit Veränderungen der neuromuskulären Übertragung, der Motivation und der Fähigkeit, einem größeren Trainingsvolumen standzuhalten, verbunden sein.

Den Kern der Risiken bilden die gleichen Mechanismen, die für die anabole Wirkung sorgen. Der Androgenrezeptor ist im Herzen, in den Blutgefäßen, in der Leber und in hämatopoetischen Zellen vorhanden, sodass seine übermäßige Stimulation den Blutdruck, die Lipide, den Hämatokrit und die Struktur des Myokards beeinflusst. Östrogenmetaboliten erhöhen das Risiko einer Gynäkomastie und 17α-Alkylierung erhöht die Belastung der Leber.

Darüber hinaus hemmt jede Aktivierung von Androgenrezeptoren im Hypothalamus und in der Hypophyse die eigene Sekretion von Gonadotropinen. Dieser Effekt hängt nicht davon ab, wie „stark“ oder „schwach“ die Affinität eines bestimmten Moleküls ist.

Fazit

Methandienon wirkt hauptsächlich über den Androgenrezeptor, obwohl es schwächer an diesen bindet als Testosteron. Diese Lücke wird durch Stoffwechselresistenz, schwache Bindung an GSHG und hohe Konzentrationen des Arzneimittels ausgeglichen.

Anabole Effekte werden durch eine erhöhte Proteinsynthese und Aktivierung von Satellitenzellen erzielt, aber ein erheblicher Teil des schnellen Massenzuwachses ist Wasser und Glykogen, teilweise verbunden mit einem östrogenen Metaboliten.

Der Wirkmechanismus kann nicht von den Risiken getrennt werden: Dieselben Rezeptoren und Metaboliten, die für den Anabolismus sorgen, wirken sich auf Herz, Leber und Hormonsystem aus.

Wir empfehlen außerdem die Lektüre unserer Artikel zur Übersicht über Methandienon, zur oralen Bioverfügbarkeit und Leberclearance sowie zu kardiovaskulären Wirkungen.

Quellen und Literatur

1. Kicman AT. Pharmacology of anabolic steroids. Br J Pharmacol. 2008;154(3):502–521.
2. Saartok T, Dahlberg E, Gustafsson JA. Relative binding affinity of anabolic-androgenic steroids: comparison of the binding to the androgen receptors in skeletal muscle and in prostate, as well as to sex hormone-binding globulin. Endocrinology. 1984;114(6):2100–2106.
3. Kadi F. Cellular and molecular mechanisms responsible for the action of testosterone on human skeletal muscle. A basis for illegal performance enhancement. Br J Pharmacol. 2008;154(3):522–528.
4. Sinha-Hikim I, Artaza J, Woodhouse L, et al. Testosterone-induced increase in muscle size in healthy young men is associated with muscle fiber hypertrophy. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;283(1):E154–E164.
5. Hervey GR, Knibbs AV, Burkinshaw L, et al. Effects of methandienone on the performance and body composition of men undergoing athletic training. Clin Sci (Lond). 1981;60(4):457–461.
6. Schänzer W. Metabolism of anabolic androgenic steroids. Clin Chem. 1996;42(7):1001–1020.
7. Pope HG Jr, Wood RI, Rogol A, et al. Adverse health consequences of performance-enhancing drugs: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev. 2014;35(3):341–375.

Bildquelle 1 · Bildquelle 2